Как антигенните ваксини срещу COVID могат да променят пандемията?

Много хора по света очакват с нетърпение антигенните, или още базираните на протеин, ваксини.

Те са единствена възможност за много хора, които вярват в науката, искат да се ваксинират, но имат категорични противопоказания за предлаганите в момента имунизационни препарати.

Например хората, предразположени към остри имунни реакции и тези с проблеми с кръвообращението, имат сериозни резерви относно наличните в Европа и Съединените щати ваксини, базирани на информационна РНК (иРНК) и вирусно-векторни технологии. Въпреки че са безопасни за по-голямата част от населението, те са свързани с редки, но потенциално тежки странични ефекти, включително сърдечни проблеми и кръвни съсиреци.

За разлика от относително новите технологии, на които се основават иРНК, протеиновите ваксини се използват от десетилетия за защита на хората от хепатит, херпес зостер и други вирусни инфекции. За да предизвикат защитен имунен отговор, тези инжекции доставят протеини, заедно с имуностимулиращи адюванти, директно в клетките на човек, а не фрагмент от генетичен код, който клетките трябва да прочетат, за да синтезират самите протеини.

Въпреки че протеиновите ваксини все още не са широко разпространени за COVID-19, данните от клиничните проучвания в късен етап изглеждат обещаващи, демонстриращи силна защита с по-малко странични ефекти, отколкото другите ваксини срещу COVID-19 обикновено причиняват.

Чакането за ваксината скоро може да свърши.

След месеци на неуспехи в контрола на качеството и забавяне на производството, ръководителите на биотехнологичната фирма Novavax в Гейтерсбърг, Мериленд, казват, че са готови да подадат дългоочакваното заявление на компанията за тяхната протеинова ваксина на американските регулатори на лекарства преди края на годината. На 1 ноември Индонезия даде първото спешно разрешение на ваксината на компанията и вече са подадени регулаторни документи в правителствени агенции в Австралия, Канада, Обединеното кралство, Европейския съюз и на други места. Междувременно двама производители на ваксини в Азия – Clover – Clover. Biopharmaceuticals, базирани в Ченгду, Китай, и Biological E в Хайдерабад, Индия - също са на път да подадат документи в различни национални органи през следващите седмици и месеци.

Ако им бъде дадена зелена светлина, тези ваксини биха могли да разсеят страховете от ваксини, и да послужат като бустерни ваксини, но много по-важно - да запълнят празнота в глобалния отговор на пандемията.

Досега по-малко от 6% от хората в страните с ниски доходи са били ваксинирани срещу COVID-19. Ваксините на базата на протеини – с техните евтини производствени протоколи и логистични предимства, включително стабилност при широк диапазон от температури – биха могли да помогнат за намаляване на разликата в достъпа до защита срещу ковид между богатите и бедните страни.

„Светът се нуждае от тези протеинови ваксини, за да достигне до тези уязвими популации“, казва Ник Джаксън, ръководител на програми и иновативни технологии в Коалицията за иновации за готовност за епидемия, която инвестира повече от 1 милиард щатски долара в пет базирани на протеини COVID-19 ваксини в активно развитие. Лъвският дял отива за продукти, произведени от Clover, Novavax и SK bioscience в Соннам, Южна Корея.

„Протеиновите ваксини ще примамят в нова ера на имунизация срещу COVID-19“, казва Джаксън.

Бавен процес

От най-ранните дни на реакцията на пандемията изследователите очакваха, че дизайните, базирани на протеини, ще бъдат по-бавни в сравнение с други технологии за ваксини.

Компаниите знаят как да произвеждат купища пречистен протеин в мащаб - използвайки генетично модифицирани клетки от бозайници, насекоми или микроби - но процесът включва много стъпки, всяка от които трябва да бъде оптимизирана за производството на специфичен протеин.

„Има присъща бавност“, казва Кристиан Мандл, бивш изпълнителен директор на индустрията, който сега консултира по въпроси, свързани с разработването на ваксини.

Повечето от ваксините, базирани на протеини, които в момента се тестват, са създадени около някаква версия на шиповия протеин на коронавирус SARS-CoV-2, който помага на вируса да навлезе в клетките.

Освен очакваните закъснения обаче, производителите на ваксини направиха някои грешки, които можеха да бъдат избегнати. Когато фармацевтичните гиганти Sanofi и GlaxoSmithKline (GSK) се обединиха по проект за протеинова ваксина, например, обществото очакваше клиничното развитие да се движи с голяма бързина. Но компаниите първоначално разчитаха на дефектни реагенти, за да характеризират продукта си, което доведе до погрешно изчисление на дозирането. Участниците в ранните проучвания са получили дози, които са приблизително една пета от планираната доза.

Грешката струваше на Sanofi и GSK около пет месеца в сроковете им за разработка, тъй като те трябваше да повторят базисни проучвания, за да намерят оптималната доза за тестване в късен етап. Техният базиран на протеин препарат сега е във фаза III изпитание, което започна в края на май, което включва хиляди участници в Африка, Азия и Латинска Америка.

За сравнение, мащабни проучвания от Novavax и Clover вече са дали данни за ефикасност. Според неофициална информация от миналия месец ваксината на Novavax предлага повече от 90% защита срещу симптоматичен COVID-19. Данните са от проучване с 30 000 души, завършено в началото на годината - преди да пристигне вариантът „Делта“, когато по-леки форми на вируса бяха в циркулация.

Clover съобщава за малко по-ниски резултати за ефикасност за своята протеинобазирана ваксина – само 67% за симптоматичен COVID-19 от всякаква тежест – но този брой вероятно е намален, тъй като ваксината е тествана върху популации, борещи се с по-вирулентни щамове на SARS-CoV-2 , включително вариантите „Делта“ и „Мю“. И двете ваксини предизвикват нива на антитела наравно с тези, индуцирани от инжекции с иРНК, които се очертават като едни от най-ефективните в пандемията засега.

Резултатите показват, че направата на ваксини срещу COVID-19 с помощта на протеини „не е нестандартен подход, само защото отнема повече време“, казва Райън Спенсър, главен изпълнителен директор на Dynavax Technologies от Емеривил, Калифорния, която подпомага процеса по създаване на ваксината Clover.

Самата ваксинация също изглежда безопасна.

Нито една от около 50-те ваксини срещу COVID-19 на базата на протеини, на които сега се провеждат клинични тестове по света, не е предизвикала сериозни странични ефекти. Дори много от реакциите, обикновено предизвикани от иРНК или вирусно- векторни ваксини - главоболие, треска, гадене и студени тръпки - се оказаха много по-рядко срещани с алтернативите, базирани на протеини. Например, по-малко от 1% от хората, които са получили ваксина на базата на протеини от тайванската Medigen Vaccine Biologics Corporation, в град Тайпе, са развили треска при клинични проучвания.

„Профилът на безопасност е много подобен на този на противогрипните ваксини“, казва Шу-Мин Хсие, специалист по инфекциозни болести в Националната университетска болница на Тайван в Тайпе, който публикува резултатите от фаза II от изпитването миналия месец.

Разлики в дизайна

Дори ако една ваксина, базирана на протеини, успее - както по отношение на нейната ефективност, така и по отношение на намирането на пазар - няма причина да мислим, че всички ще успеят.

От една страна, формата на шиповия протеин, който влагат, варира значително от един продукт до друг. Някои използват единични протеини, други триади. Някои използват шипове протеин с пълна дължина, други само фрагмент. Някои протеини са свободно плаващи, други са „пакетирани“ заедно в наночастици.

Много от тях също се произвеждат с помощта на различни видове. Novavax и Sanofi/GSK използват клетки от есенния армейски червей (Spodoptera frugiperda), вид молец, за синтезиране на протеин; Clover и Medigen разчитат на клетки от яйчници на хамстери, основа на производството на терапевтични антитела в биотехнологичната индустрия. Освен това водещите кандидати разчитат на различни помощни вещества, всеки от които стимулира имунната система по свой собствен начин, което води до различни видове комплексни реакции на ваксината.

Всичко това може да се превърне в различни профили на ефикасност и безопасност, казва Томас Бройер, главен глобален здравен директор на GSK. „Мога да си представя, че ще видите разлики, но времето и резултатите от фаза III ще ни дадат окончателния отговор.“

Тези резултати имат потенциала да оформят бустер програми в богатите страни, където голям процент от населението вече е ваксинирано. Въпреки че понастоящем иРНК усилватели се използват като бустери на много от тези места, опасенията за поносимостта могат да накарат хората да търсят бустери на базата на протеини, след като са налични.

Технологията е изпитана и вярна, а проучванията показват, че стратегия за смесване и съчетаване - при която се прилага различна ваксина срещу COVID-19 след първата - е ефективна за предотвратяване на болестта, отбелязва Джон Маскола, директор на Изследването на ваксините Център към Националния институт по алергии и инфекциозни болести на САЩ.

„Трябва да видим данни от приложение върху повече хора, потвърждаващи, че такъв базиран на протеини бустер режим е също толкова безопасен и ефективен“, казва Маскола – но той и други очакват, че ще бъде. Изпитванията за оценка на подхода продължават.

Запълване на празнината 

След като бъдат разрешени, протеиновите инжекции също се очаква бързо да се справят с недостига на доставки, който тормози усилията за ваксиниране на страните с по-ниски доходи. Novavax и Clover, например, се ангажираха да дарят стотици милиони дози от своите инжекции следващата година на COVAX, инициатива, предназначена да разпространява ваксини по света.
Глобалната здравна общност също твърди, че справедлив достъп до ваксини срещу COVID-19 може да бъде постигнат чрез местно производство на инжекции. За да постигнат това, повече изследователи трябва да търсят прости, евтини производствени системи, които производителите в по-малко богатите страни могат лесно да внедрят, казва Кристофър Лав, инженер-химик в Масачузетския технологичен институт в Кеймбридж.

Biological E вече се възползва от една такава система - дрожди - за производство на ваксината, която е лицензирана от Baylor College of Medicine в Хюстън, Тексас. Според Мария Елена Ботаци, вирусолог от Baylor, която помогна за създаването на продукта, това го прави „вероятно най-лесната и най-евтината за мащабиране“ от всички ваксини срещу COVID-19 на пазара или наближаващи.
В най-ранните дни на кризата с COVID-19 платформите за ваксини като иРНК донесоха предимството на скоростта, казва Ралф Клеменс, ветеран във ваксиналната индустрия и научен съветник на Clover. Но сега, когато ваксините на базата на протеини наваксват, казва той, те ще имат много повече да предложат - и в дългосрочен план, когато става въпрос за защита на света от коронавирусни инфекции: „Мисля, че те ще надделеят“.

Производители на протеинобазирани ваксини в късен етап на клинични изпитвания

Търговско дружество	Местоположение	Тип ваксина	Система за производство на клетки
Biological E	Хайдерабад, Индия	Разтворим протеин	Микробни клетки (дрожди)
Clover Biopharmaceuticals	Ченду, Китай	Разтворим протеин	Клетки на бозайници (яйчник на хамстер)
Medicago	Квебек Сити, Канада	Вирусоподобна частица	Растителни клетки (подобна на тютюн Nicotiana benthamiana )
Novavax	Гейдърсбърг, Мериленд	Протеинови наночастици	Клетки на насекоми (есенен армейски червей)
Sanofi/GlaxoSmithKline	Париж/Брентфорд, Великобритания	Разтворим протеин	Клетки на насекоми (есенен армейски червей)
SK bioscience	Соннам, Южна Корея	Протеинови наночастици	Клетки на бозайници (човешки)

Протеинови ваксини: Инфографика, която показва как се правят ваксини на базата на протеин COVID-19 и как тялото реагира на тях.