Мадона е родена на 16 август 1958 година в Бей Сити, Мичиган. Тя е третото от общо осем деца в семейството и израства в силно католическа атмосфера. Баща ѝ е син на италиански емигранти, а майка ѝ е с френско-канадски корени.

Майка ѝ умира на 33 години, когато Мадона е едва на 5 години. Бащата наема детегледачка, за която по-късно се жени. Двамата имат две деца, пише Нова.

Бащата държи всичките му деца да ходят на уроци по музика. Няколко месеца Мадона ходи на пиано, но успява да убеди баща си да замени тези уроци с курсове по балет.

Мадона учи в гимназията Рочестър Адамс, където е пълна отличничка и членува в мажоретния състав. След като завършва, тя постъпва в Мичиганския университет, където получава стипендия заради постиженията си в танците.

Под въздействието на своя учител по танци, Мадона изоставя следването и само след един семестър се премества в Ню Йорк, за да търси успех като танцьорка. Учи модерни танци при легендата Марта Греъм.

След като през 1979 година участва като танцьорка в световното турне на френската диско звезда Патрик Ернандес, Мадона решава да изостави танците и се насочва към правенето на музика. Сформира няколко групи, сред които „Брекфъст Клъб“ (Breakfast Club) и „Еми“ (Emmy). Пише сама няколко песни, чрез които става известна в няколко клуба в Ню Йорк.

От началото на 80-те години до днес Мадона прави шеметна музикална кариера. Певицата има огромен успех и е покорила сърцата на феновете в над 100 държави. Има 13 издадени албума, продала е над 30 милиона копия. Зад гърба си има 10 световни турнета, а през 1997 година получава "Златен глобус" за ролята си на Евита Перон във филма „Евита“.

Мадона е известна с неизчерпаема енергия, безупречна фигура и спартански начин на живот. Поддържа тялото си с тежки спортни натоварвания.

Майка е на 6 деца, 4 от които са осиновени. 

Освен като певица, Мадона се изявява и като автор на книга, бизнесдама, дизайнер, а освен това подкрепя и редица благотворителни каузи.